Της Μαριθένιας Μιχαλοπούλου,
Οι εθισμοί είναι όμορφοι. Οι εθισμοί είναι ελκυστικοί. Και, όπως τα περισσότερα πράγματα που μας ελκύουν, μπορούν να αποβούν καταστροφικοί. Από τους πλέον διαδεδομένους και ευρέως γνωστούς εθισμούς είναι η εξάρτηση από τα οπιοειδή, το αλκοόλ και τη νικοτίνη. Αυτό, όμως, είναι κάτι που όλοι γνωρίζουν. Το ενδιαφέρον κρύβεται στον τρόπο με τον οποίο αυτές οι ουσίες δρουν και στην ανεπανόρθωτη -πολλές φορές- βλάβη που δημιουργούν στο ανθρώπινο σώμα.
Η εμφάνιση αυτής της συμπεριφοράς, η δημιουργία της εξάρτησης, δεν συμβαίνει εν μία νυκτί. Η παρατεταμένη χρήση οδηγεί στη χρόνια ασθένεια του εγκεφάλου, με διάφορους γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες να επηρεάζουν την έκβασή της. Ως κοινή αιτιολογία των εν λόγω μορφών εθισμού θεωρείται η ενεργοποίηση του μεσολιμβικού συστήματος ντοπαμίνης, πρωταρχικός ρόλος του οποίου είναι η ενίσχυση του κυκλώματος ανταμοιβής. Το νευρωνικό κύκλωμα απαρτίζεται από τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (Ventral Tegmental Area, VTA), τις προεξοχές των αξόνων τους στον επικληνή πυρήνα (Nucleus Accumbence, NAc) και τον προμετωπιαίο φλοιό.
Στόχος των προαναφερθεισών ουσιών καθίσταται η αύξηση των ντοπαμινικών επιπέδων στις συνάψεις. Αυτό επιτυγχάνεται με τη δέσμευσή τους στον εκάστοτε υποδοχέα και την αλλαγή της τεταρτοταγούς του δομής. Άμεση συνέπεια είναι η υπερέκφραση ή μειωμένη έκφραση των υποδοχέων και, κατ’ επέκταση, των μηχανισμών τους. Στα μονοπάτια αυτά συναντώνται κατά κανόνα τέσσερις τύποι υποδοχέων: υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G, ενζυματικοί υποδοχείς, υποδοχείς που ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση και ιονοτροπικοί υποδοχείς.
Οπιοειδή
Τα οπιοειδή δρουν, αναστέλλοντας την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στους προσυναπτικούς νευρώνες, γεγονός το οποίο αποτελεί την κύρια επίδρασή τους στο νευρικό σύστημα. Οι υποδοχείς των οπιοειδών ανήκουν στη μεγάλη οικογένεια υποδοχέων που διαθέτουν επτά διαμεμβρανικές περιοχές και εντοπίζονται στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα, το ραχιαίο κέρας του νωτιαίου μυελού, το στέλεχος, τον εγκεφαλικό φλοιό και την παρεγκεφαλίδα. Ταυτόχρονα, βρίσκονται και σε νευροενδοκρινικά, ανοσοποιητικά και εξωδερμικά κύτταρα.
Αρχικά, για την ερμηνεία του τρόπου δράσης των οπιοειδών αναπτύχθηκε η υπόθεση cAMP. Ο αγωνιστής, το εκάστοτε δηλαδή οπιοειδές, προσδένεται στον συνδεδεμένο με G πρωτεΐνη υποδοχέα. Ο τελευταίος αλληλεπιδρά με το τριμερές της πρωτεΐνης G, με αποτέλεσμα την απομάκρυνση ενός μορίου GDP και την πρόσδεση ενός μορίου GTP. Σε αυτή τη μορφή, η υπομονάδα α της πρωτεΐνης διαχωρίζεται από τις β και γ. Η α υπομονάδα αναστέλλει τη δράση του ενζύμου αδενυλική κυκλάση, με αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης του cAMP. Έτσι, μειώνεται η ενεργότητα της πρωτεϊνικής κινάσης A και των παραγόντων που αυτή επάγει.
Την ίδια στιγμή, η πρόσδεση του αγωνιστή στον υποδοχέα, λαμβάνοντας υπόψιν πως αυτός είναι συνδεδεμένος με πρωτεΐνη της μορφής Gq, οδηγεί σε ενεργοποίηση του ενζύμου φωσφολιπάση C. Το εν λόγω μόριο είναι υπεύθυνο για την κατάλυση της αντίδρασης διάσπασης του φωσφολιπιδίου PIP2 σε DAG και IP3. Η DAG παραμένει στη μεμβράνη, ενώ η IP3 προσδένεται σε διαύλους ασβεστίου του ενδοπλασματικού δικτύου και επάγει την παθητική ροή ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα. Τα ιόντα ασβεστίου μπορούν να δεσμευτούν από ειδικές πρωτεΐνες, όπως η καλμοδουλίνη, και τελικά να ενεργοποιηθούν πρωτεϊνικές κινάσες με αποτέλεσμα την κυτταρική απόκριση. Η DAG ενεργοποιεί και αυτή πρωτεϊνικές κινάσες. Η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C ενδέχεται να μειώσει τη δραστικότητα των υποδοχέων οπιοειδών, επηρεάζοντας έτσι την αγωγιμότητα των ιόντων. Απόρροια της χρόνιας έκθεσης σε οπιοειδή είναι επαγωγή της αδενευλικής κυκλάσης και της πρωτεϊνικής κινάσης Α, με την ξαφνική μείωση αυτών των ενζύμων κατά την απόσυρση του οπιοειδούς.
Ωστόσο, εάν το οπιοειδές έχει επίσης μετασυναπτική ανασταλτική επίδραση στον νευρώνα-στόχο, οι διεγερτικές επιδράσεις ενδέχεται να μην εμφανιστούν. Έτσι, η θέση και η πυκνότητα των υποδοχέων οπιοειδών σε έναν νευρώνα καθορίζει τη συνολική επίδραση των οπιοειδών στον νευρώνα αυτόν.
Αλκοόλ
Η πιο «αθώα» συμπεριφορά εκ των τριών, η κατανάλωση αλκοόλ, συνδέεται άρρηκτα με τους GABAεργικούς και μεταβοτροπικούς υποδοχείς του γλουταμικού οξέος. Όσον αφορά τους πρώτους, όντας δίαυλοι χλωρίου, παρατηρήθηκε αύξηση στην πρόσληψη Cl– και, εν συνεπεία, αναστολή των νευρώνων στο VTA με μεσολάβηση GABA. Οι ιονοτροπικοί υποδοχείς του συγκεκριμένου μορίου, δηλαδή, παρουσιάζουν μειωμένη λειτουργία και απαιτούν χαμηλότερα επίπεδα ανταγωνιστών για την πρόκληση επιληπτικών κρίσεων, ύστερα από χρόνια χρήση αλκοόλ. Ταυτόχρονα, σε άτομα εξαρτημένα από την αιθανόλη η μετάδοση της νευρικής ώσης μειώνεται και στους μεταβοτροπικούς υποδοχείς NMDA, ενώ αυξάνεται η έκφραση ορισμένων υπομονάδων τους στον φλοιό. Παράλληλα, τα μειωμένα επίπεδα ντοπαμίνης και των μεταβολητών της είναι χαρακτηριστική ένδειξη χρόνιας κατανάλωσης. Μάλιστα, αυτό συσχετίζεται και με αντισταθμιστικές αλλαγές στην πυκνότητα και την ευαισθησία των υποδοχέων της ντοπαμίνης. Αξίζει, επίσης, να αναφερθεί πως διερευνάται η σύνδεση του αλκοόλ και των μονοπατιών που διεγείρουν η σεροτονίνη, τα οπιοειδή και τα κανναβινοειδή.
Νικοτίνη
Η δράση της νικοτίνης επηρεάζει τόσο τους νικοτινικούς, χολινεργικούς υποδοχείς (nAChRs) όσο και τους GABAεργικούς και μεταβοτροπικούς υποδοχείς του γλουταμικού οξέος. Στην πρώτη περίπτωση, καταγράφεται αύξηση της απελευθέρωσης ποικίλων νευροδιαβιβαστών, συμπεριλαμβανομένης της ντοπαμίνης, της νοραδρεναλίνης, της ακετυλοχολίνης, του γλουταμινικού και του GABA, ως συνέπεια της ενεργοποίησης των nAChRs από τη νικοτίνη. Μία πληθώρα φυσιολογικών διεργασιών, επομένως, επηρεάζεται από τη νικοτίνη, εκ των οποίων ιδιάζουσας σημασίας είναι η κίνηση, το άγχος, η μνήμη και η μάθηση. Οι εθιστικές ιδιότητες της νικοτίνης βρίσκονται άμεσα συνυφασμένες με τη ντοπαμινεργική προβολή από το VTA προς το NAc και την αμυγδαλή. Η χορήγηση νικοτίνης αυξάνει τη μετάδοση ντοπαμίνης στο NAc και σε άλλες σωματικές δομές με άμεση διέγερση των nAChRs εντός του VTA. Το μεσολιμβικό σύστημα, ωστόσο, αλληλεπιδρά και με άλλες δομές, καταλήγοντας σε σφοδρή τροποποίηση, το βιολογικό δηλαδή αποτύπωμα του εθισμού. Η αμυγδαλή, ο ιππόκαμπος, ο υποθάλαμος και σημεία του μετωπιαίου φλοιού συμμετέχουν στη διαδικασία αυτή. Η απόσυρση της νικοτίνης, στη συγκεκριμένη περίπτωση, θα επιφέρει αύξηση της δραστηριότητας της αδενευλικής κυκλάσης στην αμυγδαλή, ενεργοποιούμενη από ιόντα ασβεστίου και καλμοδουλίνη.
Παράλληλα, η νικοτίνη διεγείρει την απελευθέρωση του γλουταμινικού μέσω ενεργοποίησης των nAChRs, που βρίσκονται σε γλουταμινεργικά τερματικά σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του VTA. Επιπλέον, σημαντικές ενδείξεις δείχνουν ότι το γλουταμικό εμπλέκεται στις ενισχυτικές ιδιότητες της νικοτίνης μέσω της ενεργοποίησης των ιονοτροπικών (iGluR) και μεταβοτροπικών (mGluR) υποδοχέων γλουταμικού, που βρίσκονται σε μετασυναπτικούς νευρώνες ντοπαμίνης. Οι ιονοτροπικοί υποδοχείς είναι συνυφασμένοι με την ταχεία διέγερση νευροδιαβίβασης του γλουταμικού, σε αντίθεση με τους μεταβοτροπικούς υποδοχείς αργής μεταβίβασης του γλουταμινικού.
Ο έλεγχος ή η κατανάλωση των ουσιών με φειδώ απουσιάζουν. Εν αντιθέσει, το στερητικό σύνδρομο είναι δαίμονας που ωρύεται και σιγοτρώει τα σωθικά. Αυτά είναι τα χαρακτηριστικά του εθισμού. Είναι, άραγε, ικανά να αντισταθμίσουν το παροδικό αίσθημα ευφορίας; Ένας καταρράκτης αντιδράσεων μέσα στον ανθρώπινο οργανισμό θολώνει το τοπίο. Η απάντηση είναι προσωπική και αποτελεί καθημερινή μάχη όλων.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- Al-Hasani R. & Bruchas Michael R. (2011). Molecular Mechanisms of Opioid Receptor-dependent Signaling and Behavior. Anesthesiology, 115(6), 1363–1381. Διαθέσιμο εδώ
- Berrendero F., Robledo P., Trigo J. M., Martín-García E. & Maldonado R. (2010). Neurobiological mechanisms involved in nicotine dependence and reward: Participation of the endogenous opioid system. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 35(2), 220–231. Διαθέσιμο εδώ
- Laycock H. & Bantel C. (2019). Opioid mechanisms and opioid drugs. Anaesthesia & Intensive Care Medicine, 20(8), 450–455. Διαθέσιμο εδώ
- Li X., Semenova S., D’Souza M. S., Stoker A. K. & Markou A. (2014). Involvement of glutamatergic and GABAergic systems in nicotine dependence: Implications for novel pharmacotherapies for smoking cessation. Neuropharmacology, 76, 554–565. Διαθέσιμο εδώ
- Kandel E. R., Schwartz J. H. & Jessell T. M. (2020). Νευροεπιστήμη και συμπεριφορά (pp. 220–224). Ηράκλειο: Πανεπιστημιακές εκδόσεις Κρήτης. (Original work published 1999)
- Gilpin N. W. & Koob G. F. (2008). Neurobiology of Alcohol Dependence. Alcohol Research & Health, 31(3), 185–195. Διαθέσιμο εδώ
