Θαλιδομίδη: Το φάρμακο που προκάλεσε τερατογένεση σε εκατοντάδες χιλιάδες παιδιά

Της Αλεξάνδρας Μαρκεζίνη, 

Δυστυχώς, ένα σημαντικό ποσοστό των παιδιών που γεννιούνται παγκοσμίως φέρουν κάποιο γενετικό σύνδρομο, με το πιο σύνηθες να είναι το σύνδρομο Down. Κατά κύριο λόγο, πρόκειται για ανωμαλίες στο γενετικό τους υλικό, το οποίο κληροδοτήθηκε από τους γονείς. Μπορεί, όμως, να προκύψει γενετική ανωμαλία και ως αποτέλεσμα επίδρασης μεταλλαξογόνου παράγοντα. Τι γίνεται στην περίπτωση που ένα φάρμακο, το οποίο προοριζόταν να έχει καταπραϋντικές ιδιότητες, έφτασε στο σημείο να προκαλεί τερατογένεση;

Το φάρμακο που φωτογραφίζεται είχε ως δραστική ουσία τη θαλιδομίδη και κυκλοφόρησε στις Η.Π.Α. ως Contergan και στο Ηνωμένο Βασίλειο ως Distaval τη δεκαετία του ’50, ύστερα από την έγκριση της γερμανικής φαρμακευτικής εταιρείας Grünenthal. Πρόκειται για ένα από τα μεγαλύτερα σκάνδαλα στη φαρμακοβιομηχανία, με τραγικές επιπτώσεις. Το ηρεμιστικό αυτό χρησιμοποιήθηκε ως υποκατάστατο των βαρβιτουρικών, τα οποία έφεραν σοβαρές παρενέργειες και χορηγούταν, μάλιστα, και στις εγκύους για την αντιμετώπιση της πρωινής ναυτίας. Μετά από σύντομο χρονικό διάστημα, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των ποσοστών με μωρά που είχαν παραμορφωμένα άκρα και δυσλειτουργίες σε διάφορα συστήματα του οργανισμού, ανάλογα με το στάδιο της εγκυμοσύνης και τη δόση του φαρμάκου. To φάρμακο, εν τέλει, αποσύρθηκε τον Νοέμβριο του 1961.

Οι έρευνες έδειξαν ότι η θαλιδομίδη είναι μια αντιφλεγμονώδης ουσίας με αντί-αναγεννητικές ιδιότητες. Με άλλα λόγια, αφενός καταστέλλει τη φλεγμονή, εξού και η καταπραϋντική της λειτουργία, αφετέρου εμποδίζει τον σχηματισμό νέων κυττάρων και κατ’ επέκταση ιστών. Πιο συγκεκριμένα, φέρει μια συγκεκριμένη περιοχή, η οποία παρεμβάλλεται μεταξύ του DNA και αναστέλλει τη μεταγραφή των επηρεαζόμενων γονιδίων και άρα τη σύνθεση των πρωτεϊνών που κωδικοποιούν. Δημοσίευση στο Science αναφέρει ότι η θαλιδομίδη παρεμποδίζει τη σύνθεση της πρωτεΐνης cereblon (CRBN), η οποία μετέχει στην ανάπτυξη των άκρων. Με τον τρόπο αυτόν, εύκολα μπορούν να ερμηνευθούν τα υποανάπτυκτα άκρα και η περιορισμένη αγγειογένεση.

Μια άλλη υπόθεση, ως προς τη δράση της, υπαγορεύει ότι προκαλεί οξειδωτικό στρες στα κύτταρα, επάγοντας την παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS). Επίσης, ένα ανάλογο της θαλιδομίδης, η 5HPP‐33, δεσμεύεται στην τουμπουλίνη, την κύρια δομική πρωτεΐνη του κυτταροσκελετού, αλλοιώνοντας τη δυναμική του. Ο κυτταροσκελετός, ως η άτρακτος κάθε κυττάρου υφιστάμενο σε αλλοιώσεις δεν μπορεί να οδηγήσει σε διαίρεση. Έτσι, τα κύτταρα δεν πολλαπλασιάζονται και ο ιστός δεν αναπτύσσεται.

Ένα δισκίο θαλιδομίδης είναι σε θέση να προκαλέσει σοβαρές αναπτυξιακές δυσλειτουργίες. Η λήψη του φαρμάκου μεταξύ της 20^ης και της 24^ης μέρας μετά τη γονιμοποίηση σχετίστηκε με απουσία του εξωτερικού τμήματος του αυτιού (πτερύγιο), ενώ η λήψη μετά την 27^η μέρα προκαλεί βλάβες στα κάτω άκρα. Η πιο χαρακτηριστική σωματική δυσμορφία είναι η φωκομέλεια. Πρόκειται για ένα είδος τερατογένεσης, κατά την οποία παρατηρείται απευθείας έκφυση των άνω άκρων από τους ώμους και των κάτω άκρων από την ισχιακή περιοχή. Μεταξύ άλλων, στον παθολογικό φαινότυπο συμπεριλαμβάνονται η τύφλωση, η καρδιακή αδυναμία, οι δυσλειτουργίες νεφρών κ.ά.

Περαιτέρω μελέτες στον μηχανισμό της θαλιδομίδης που έλαβαν χώρα τα τελευταία χρόνια, ανέδειξαν την αποτελεσματικότητά της έναντι της λέπρας, του πολλαπλού μυελώματος και ορισμένων παθήσεων που σχετίζονται με το ΑΙDS. Επιπλέον, μπορεί η αντιαγγειογενετική της δράση να επιφέρει αναστολή στην ανάπτυξη ιστών, ταυτόχρονα, όμως, αναστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου, καθώς για να μπορέσει να συνεχίσει να αναπτύσσεται ένας όγκος, είναι απαραίτητη η θρέψη του, η οποία, φυσικά, επιτυγχάνεται μέσω του κυκλοφορικού συστήματος. Όλα αυτά με την προϋπόθεση ότι χορηγείται σε ελεγχόμενες ποσότητες και φυσικά αφού έχει απορριφθεί το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης.

Τον Οκτώβρη του 2021, 60 χρόνια μετά την απόσυρση της θαλιδομίδης, ο γενικός διευθυντής της Grunenthal, ο Harald Stock, πρώτη φορά ζήτησε συγνώμη εκ μέρους της εταιρείας για τα θύματα, γωστά και ως «παιδιά της θαλιδομίδης», όπως αλλιώς αποκαλούνταν από τα μέσα της εποχής.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Θαλιδομίδη: Τα παραμορφωμένα παιδιά ενός «αθώου» χαπιού, in.gr. Διαθέσιμο εδώ
• Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders, PubMed. Διαθέσιμο εδώ
• Molecular mechanisms of thalidomide and its derivatives, PubMed. Διαθέσιμο εδώ