Της Δέσποινας Γιουρέλη,
Σε ηλικία μόλις δύο ημερών, η ζωή του KJ βρισκόταν σε κρίσιμο κίνδυνο. Τα επίπεδα αμμωνίας του είχαν εκτοξευθεί σε παθολογικά ύψη, σημάδι μιας καταστροφικής αποτυχίας του σώματός του να επεξεργάζεται τα τοξικά προϊόντα του μεταβολισμού. Οι γιατροί τον διέγνωσαν με μια σπάνια και συχνά θανατηφόρα γενετική διαταραχή – την ονομαζόμενη ανεπάρκεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμοϋλίου 1 (CPS1).
Σε μια εξαιρετική ιατρική προσπάθεια, μια ομάδα επιστημόνων και κλινικών ιατρών του Νοσοκομείου Παίδων της Φιλαδέλφειας (CHOP) και του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια (Penn) έδωσε μάχη ενάντια στον χρόνο, για να δημιουργήσει μια εξατομικευμένη γονιδιακή θεραπεία μόνο για αυτόν. Αυτό που ακολούθησε θα μπορούσε να σηματοδοτήσει την αρχή μιας νέας εποχής στη θεραπεία σπάνιων γενετικών ασθενειών.
Τι είναι η ανεπάρκεια CPS1;
Η ανεπάρκεια CPS1 είναι μια σπάνια μεταβολική διαταραχή, που επηρεάζει τον κύκλο της ουρίας, την κύρια μέθοδο του σώματος για την απομάκρυνση της περίσσειας αζώτου. Η πάθηση προκύπτει όταν το ένζυμο CPS1 λείπει ή δεν λειτουργεί σωστά, εμποδίζοντας το σώμα να μετατρέψει το άζωτο σε ουρία, προκειμένου να απεκκριθεί με ασφάλεια από τους νεφρούς. Χωρίς θεραπεία, το άζωτο συσσωρεύεται ως αμμωνία στο αίμα, οδηγώντας σε μια πάθηση γνωστή ως “υπεραμμωνιαιμία”, που μπορεί να προκαλέσει λήθαργο, επιληπτικές κρίσεις, εγκεφαλική βλάβη, κώμα και συχνά θάνατο – ειδικά στα νεογνά. Η εκτιμώμενη θνησιμότητα της νόσου αγγίζει το 50% στη βρεφική ηλικία, αν αφεθεί χωρίς παρέμβαση.
Η ανεπάρκεια CPS1 επηρεάζει περίπου 1 στα 526 χιλιάδες έως 1 στα 1,3 εκατομμύρια άτομα. Οι παραδοσιακές θεραπείες – δίαιτες χαμηλής περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες και φάρμακα για την αποβολή της περίσσειας αζώτου – μπορούν να βοηθήσουν στην προσωρινή διαχείριση της πάθησης αλλά δεν αντιμετωπίζουν το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα. Η μεταμόσχευση ήπατος προσφέρει μια πιο μόνιμη λύση όμως δεν είναι πάντα εφικτή σε βρέφη λόγω μεγέθους, διαθεσιμότητας και χρόνου.
Η διάγνωση του KJ: Ένας αγώνας δρόμου ενάντια στον χρόνο
Ο KJ γεννήθηκε με δύο ελαττωματικά αντίγραφα του γονιδίου CPS1, ένα που κληρονόμησε από κάθε γονέα. Μέσα σε 48 ώρες από τη γέννησή του, έγινε ασυνήθιστα ληθαργικός, δεν έτρωγε, δυσκολευόταν να διατηρήσει τη θερμοκρασία του και εμφάνισε ένα επεισόδιο αναπνευστικής δυσχέρειας. Οι εξετάσεις έδειξαν επίπεδα αμμωνίας πάνω από 1.000 µmol/L, πολύ πάνω από το ασφαλές εύρος. Οι γιατροί ξεκίνησαν αμέσως αιμοκάθαρση και φαρμακευτική αγωγή για τον έλεγχο της συσσώρευσης αμμωνίας, που περιλάμβανε αγωγή για τη δέσμευση αζώτου (φαινυλοβουτυρική γλυκερόλη), συμπλήρωμα κιτρουλίνης και δίαιτα περιορισμένη σε πρωτεΐνες. Ήταν όμως σαφές ότι οι τυπικές θεραπείες δεν θα ήταν αρκετές, καθώς κάθε κρίση έθετε τον KJ σε κίνδυνο μη αναστρέψιμης εγκεφαλικής βλάβης. Μέχρι την ηλικία των πέντε μηνών, είχε ήδη καταχωρηθεί στην Εθνική Λίστα Αναμονής Μεταμοσχεύσεων. Ωστόσο, οι κρίσεις υπεραμμωνιαιμίας και η μη αναστρέψιμη νευρολογική βλάβη εμφανίζονται συχνά σε βρέφη, πριν μεγαλώσουν αρκετά, ώστε να υποβληθούν σε μεταμόσχευση ήπατος. Αντιμέτωποι με δυσοίωνες πιθανότητες, η οικογένεια και η ιατρική ομάδα του KJ στράφηκαν σε μια πειραματική και εξαιρετικά εξατομικευμένη λύση – την επεξεργασία γονιδίων.
Δημιουργία μιας Εξατομικευμένης Γονιδιακής Θεραπείας
Μόλις εντοπίστηκαν οι γενετικές μεταλλάξεις του KJ – δύο ακρωτηριαστικές (truncating) μεταλλάξεις, η Q335X από τον πατέρα και η E714X από τη μητέρα – η διεπιστημονική ομάδα ξεκίνησε μια ταχεία προσπάθεια, για να δημιουργήσει μια γονιδιακή θεραπεία μόνο για εκείνον. Επικεφαλείς της ομάδας ήταν η Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD, παιδιατρική γενετίστρια και Διευθύντρια του Προγράμματος Γονιδιακής Θεραπείας για Κληρονομικές Μεταβολικές Διαταραχές του CHOP και ο Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, ML, MRA, καρδιολόγος, γενετιστής και gene editor στο Penn. Όπως δήλωσε ο Δρ. Musunuru, η ομάδα εξασκούνταν στην ανάπτυξη παρόμοιων εξατομικευμένων θεραπειών εδώ και περίπου δύο χρόνια, επιδιώκοντας τη μελλοντική κατανόηση και γρήγορη χρήση της επεξεργασίας του γονιδιώματος. Κατά τη διάρκεια αυτών των δύο ετών, η ομάδα είχε εμβαθύνει στους τρόπους διόρθωσης ελαττωματικών γονιδίων. Με κάθε πιθανή γενετική παραλλαγή, που εξέταζαν για θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας, ο χρόνος που χρειάστηκε για να βρεθεί μια εξατομικευμένη λύση μειώθηκε. Η γενετική παραλλαγή του KJ ήταν η έβδομη για την οποία εξέτασαν το ενδεχόμενο μιας νέας θεραπείας γονιδιακής επεξεργασίας.
Χρησιμοποιώντας ένα ακριβές εργαλείο γνωστό ως «Επεξεργαστές της Βάσης Αδενίνης (ABEs)», ανέπτυξαν μια εξατομικευμένη θεραπεία, που ονομάζεται «k-abe». Χορηγήθηκε χρησιμοποιώντας λιπιδικά νανοσωματίδια – μικροσκοπικούς φορείς με βάση το λίπος – για να στοχεύσουν συγκεκριμένα τα ηπατικά κύτταρα και να επιδιορθώσουν το ελαττωματικό γονίδιο χωρίς να δημιουργήσουν δίκλωνες θραύσεις στο DNA. Οι ερευνητές κατασκεύασαν ένα οδηγό RNA, που ονομάστηκε kayjayguran και ένα αγγελιοφόρο RNA (mRNA), που κωδικοποιεί το ABE και ονομάστηκε abengcemeran, προσαρμοσμένα στη μοναδική μετάλλαξη του KJ. Σε λίγους μόνο μήνες, η θεραπεία υποβλήθηκε σε εκτεταμένες εργαστηριακές δοκιμές, ώστε να διασφαλιστεί η ασφάλεια.
Μέχρι την ηλικία των επτά μηνών, η θεραπεία ήταν έτοιμη για κλινική χρήση και έλαβε επείγουσα έγκριση από τον FDA – Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ – μέσω ενός προγράμματος παρηγορητικής χρήσης, δηλαδή χρήσης ενός μη εξουσιοδοτημένου φαρμάκου εκτός κλινικής μελέτης σε μεμονωμένους ασθενείς, κάτω από αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες. Έτσι, στις 25 Φεβρουαρίου του 2025, ο KJ έγινε ο πρώτος ασθενής στον κόσμο, που έλαβε αυτόν τον ειδικά κατασκευασμένο γονιδιακό επεξεργαστή.
Τα αποτελέσματα της θεραπείας
Ο KJ έλαβε την πρώτη ενδοφλέβια δόση k-abe σε ηλικία 7 μηνών, στη χαμηλότερη δυνατή δόση, για να δοθεί στο σώμα του χρόνος να προσαρμοστεί και να ελαχιστοποιήσει τυχόν κινδύνους. Τους επόμενους δύο μήνες, έλαβε δύο επιπλέον εγχύσεις σε υψηλότερα επίπεδα. Για να μειωθεί ο κίνδυνος ανοσολογικών επιπλοκών, οι γιατροί του χορήγησαν ένα ήπιο ανοσοκατασταλτικό σχήμα.
Τα αποτελέσματα ήταν αξιοσημείωτα, καθώς μέσα σε διάστημα 7 εβδομάδων από την αρχική έγχυση:
- Η πρόσληψη πρωτεΐνης του -που προηγουμένως ήταν σημαντικά περιορισμένη- αυξήθηκε σταδιακά.
- Η δόση της φαινυλοβουτυρικής γλυκερόλης μειώθηκε στο μισό.
- Το πιο σημαντικό είναι ότι ο KJ δεν παρουσίασε υπεραμμωνιαιμικές κρίσεις, ακόμη και κατά τη διάρκεια δύο ιογενών λοιμώξεων, οι οποίες προηγουμένως θα μπορούσαν να ήταν θανατηφόρες.
Τα συνήθη εργαστηριακά αποτελέσματα έδειξαν βελτιωμένους βιοχημικούς δείκτες και κανένα σημάδι σοβαρών παρενεργειών. Το βάρος του KJ βελτιώθηκε και η νευρολογική του ανάπτυξη παρέμεινε σταθερή.
Τι σημαίνει αυτό για το μέλλον;
Η περίπτωση του KJ είναι κάτι περισσότερο από ένα ιατρικό θαύμα – είναι μια απόδειξη της ορθότητας της ιδέας. Δείχνει ότι η εξατομικευμένη, εξειδικευμένη για τον ασθενή επεξεργασία γονιδίων είναι εφικτή, ακόμη και σε επείγοντα χρονοδιαγράμματα. Σε αντίθεση με τις παραδοσιακές θεραπείες, που χρειάζονται χρόνια για να αναπτυχθούν και να δοκιμαστούν, αυτή η προσέγγιση σχεδιάστηκε, κατασκευάστηκε και παραδόθηκε εντός έξι μηνών.
Βασικά χαρακτηριστικά που το καθιστούν δυνατό:
- Επαναχρησιμοποιούμενα συστατικά: Τα ίδια λιπιδικά νανοσωματίδια και πρωτεΐνες επεξεργασίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν για πολλούς ασθενείς – μόνο το οδηγό RNA χρειάζεται προσαρμογή.
- Δυνατότητα επαναχορήγησης: Σε αντίθεση με τους ιϊκούς φορείς, τα λιπιδικά νανοσωματίδια μπορούν να χορηγηθούν με ασφάλεια πολλές φορές.
- Ταχεία διενέργεια δοκιμών: Η ομάδα χρησιμοποίησε σύγχρονες τεχνικές επεξεργασίας γονιδιώματος, κυτταροκαλλιέργειες και ζωικά μοντέλα για να βελτιστοποιήσει την επικύρωση.
Μελλοντικά, αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να εφαρμοστεί για τη θεραπεία εκατοντάδων άλλων σπάνιων γενετικών παθήσεων. Ενώ η μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα χρειάζονται παρακολούθηση, έχουν τεθεί τα θεμέλια για εξατομικευμένη ιατρική γενετική σε μεγάλη κλίμακα.
Το ταξίδι του KJ σηματοδοτεί ένα σημείο καμπής – όχι μόνο για μια οικογένεια αλλά για το μέλλον της ιατρικής. Η ιστορία του δείχνει ότι με τα σωστά εργαλεία, τις κατάλληλες υποδομές και την επείγουσα ανάγκη, μπορούμε να δημιουργήσουμε θεραπείες για το άτομο, όχι μόνο για τον πληθυσμό. Σε έναν κόσμο, όπου οι σπάνιες ασθένειες συχνά δεν αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά, η περίπτωση του KJ ρίχνει φως σε αυτό που είναι πλέον δυνατό: εξατομικευμένες θεραπείες, που χτίζονται με την ταχύτητα της ζωής.
ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
- The Future of Personalized Medicine is Here: KJ’s Story, Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), διαθέσιμο εδώ
- Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease, The New England Journal of Medicine, διαθέσιμο εδώ
- Carbamoyl phosphate synthetase I deficiency, Medline Plus, διαθέσιμο εδώ
- Carbamoyl-phosphate synthetase 1 deficiency, Orphanet, διαθέσιμο εδώ
- World’s first personalized CRISPR therapy given to baby with genetic disease, Nature, διαθέσιμο εδώ
