Γενετική επίσπευση: Περιμένοντας την ασθένεια … «μια ώρα αρχύτερα»

Του Κωνσταντίνου Μεσσαριτάκη, 

Εισαγωγή

Η γενετική επίσπευση, γνωστή και ως γενετική προσμονή (genetic anticipation), είναι το φαινόμενο όπου η έναρξη εκδήλωσης των σημείων και συμπτωμάτων μιας κληρονομικής διαταραχής εμφανίζεται ολοένα και σε μικρότερη ηλικία και με μεγαλύτερη σοβαρότητα στις διαδοχικές γενιές. Καθώς η διαταραχή μεταβιβάζεται από τους γονείς στα παιδιά, τα συμπτώματα μιας γενετικής πάθησης τείνουν να εμφανίζονται νωρίτερα ή / και να γίνονται πιο έντονα σε κάθε επόμενη γενιά μιας οικογένειας.

Γενετικός μηχανισμός

Η γενετική επίσπευση οφείλεται σε επέκταση ασταθών ολικονουκλεοτιδικών επαναλήψεων. Με απλά λόγια, αυτό σημαίνει ότι ένα μικρό τμήμα του DNA επαναλαμβάνεται πολλές φορές, δίπλα δίπλα, μέσα στα γονίδια. Το γονίδιο που προσβάλλουν αυτές οι επαναλήψεις, καθώς και ο αριθμός τους καθορίζουν το είδος της ασθένειας και τη σοβαρότητά της. Ο αριθμός των επαναλήψεων μπορεί να αλλάξει καθώς το γονίδιο μεταβιβάζεται από τον γονέα στο παιδί, με μηχανισμούς όπως η ολίσθηση κατά την αντιγραφή DNA και ο άνισος επιχιασμός. Εάν ο αριθμός των επαναλήψεων αυξηθεί, αυτό είναι γνωστό ως επέκταση τρινουκλεοτιδικής επανάληψης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η τρινουκλεοτιδική επανάληψη μπορεί να επεκταθεί μέχρι το γονίδιο να σταματήσει να λειτουργεί κανονικά. Αυτή η επέκταση προκαλεί την επιδείνωση των χαρακτηριστικών ορισμένων διαταραχών με κάθε διαδοχική γενιά.

Νοσήματα

Μέχρι σήμερα είναι γνωστά περισσότερα από δέκα νοσήματα που οφείλονται σε επέκταση ασταθών ολιγονουκλεοτιδικών επαναλήψεων. Όλες αυτές οι καταστάσεις είναι κατά κύριο λόγο νευρολογικές:

• Νόσος Χάντιγκτον (Huntington‘s Disease) : Χαρακτηρίζεται από επέκταση επαναλήψεων CAG στο γονίδιο HTT.
• Σύνδρομο εύθραυστου Χ (Fragile X Syndrome) : Προκαλείται από επέκταση επαναλήψεων CGG στο γονίδιο FMR.
• Μυοτονική Δυστροφία (Myotonic Dystrophy, Type 1 and 2): Περιλαμβάνει επέκταση επαναλήψεων CTG στα γονίδια DMPK (τύπος 1) ή C9orf72 (τύπος 2).
• Σπονδυλοπαρεγκεφαλιδικές Αταξίες (Spinocerebellar Ataxias, SCAs): Αρκετές μορφές SCA συνδέονται με επεκτάσεις επαναλήψεων CAG σε διαφορετικά γονίδια (π.χ., ATXN1 για SCA1, ATXN2 για SCA2).
• Αταξία του Φρίντρικ (Friedreich Ataxia) : Προκαλείται από επέκταση επαναλήψεων GAA στο γονίδιο FRDA.
• FTD/ALS που προκαλείται από C9orf72 (C9orf72-mediated FTD/ALS): Συνδέεται με επέκταση επαναλήψεων εξανουκλεοτιδίων (G4C2) στο γονίδιο C9orf.
• Σπονδυλική και Προμηκική Μυϊκή Ατροφία (Spinal and Bulbar Muscular Atrophy , SBMA): Περιλαμβάνει εκτεταμένη επανάληψη CAG στο γονίδιο ANDR.
• Σύνδρομο τρόμου/αταξίας που σχετίζεται με το εύθραυστο Χ (Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS): Σχετίζεται με επέκταση της επανάληψης CGG στο γονίδιο FMR.
• Οδοντορουβραλική-Παλλιδολουισιανή Ατροφία (Dentatorubral–Pallidoluysian Atrophy, DRPLA): Προκαλείται από επέκταση της επανάληψης CAG στο γονίδιο ATN.
• Πρώιμη Βρεφική Επιληπτική Εγκεφαλοπάθεια (Early Infantile Epileptic Encephalopathy , EIEE1): Περιλαμβάνει μια εκτεταμένη επανάληψη GCG στο γονίδιο ARX.
• Νευρωνική Ενδοπυρηνική Νόσος Έγκλειστου (Neuronal Intranuclear Inclusion Disease , NIID): Σχετίζεται με μια εκτεταμένη επανάληψη G4C2 στο γονίδιο C9orf.

Οι ασθένειες τείνουν να εμφανίζουν μια εντυπωσιακή συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας των επαναλήψεων και της σοβαρότητας της νόσου. Όσο μεγαλύτερη είναι η επανάληψη, τόσο πιο σοβαρή είναι η νόσος και τόσο πιο πρώιμη είναι η έναρξη των συμπτωμάτων.

Οι επαναλαμβανόμενες επεκτάσεις είναι εγγενώς δυναμικές, συχνά αλλάζοντας μέγεθος όταν μεταδίδονται στην επόμενη γενιά. Ως αποτέλεσμα, ακόμη και στην ίδια οικογένεια, η σοβαρότητα και το εύρος εκδηλώσεων της νόσου στα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να ποικίλλει σημαντικά.

Διάγνωση

Τα νοσήματα οφείλονται σε μια συγκεκριμένη αλληλουχία DNA που επαναλαμβάνεται, οπότε διαγιγνώσκονται με τη τεχνική PCR. Σε κάποιες περιπτώσεις είναι απαραίτητη και η ανάλυση κατά Southern για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.

Επειδή η μετάλλαξη επεκτείνεται από γενιά σε γενιά και η νόσος εμφανίζεται όταν ο αριθμός των επαναλήψεων ξεπεράσει έναν ουδό, ένας ασθενής που εμφανίζει χαρακτηριστικά συμβατά με μια συγκεκριμένη ασθένεια επαναλαμβανόμενης επέκτασης, αλλά δεν έχει οικογενειακό ιστορικό παρόμοιας ασθένειας, μπορεί να εξακολουθεί να φέρει τη μετάλλαξη. Έτσι, στο σωστό κλινικό περιβάλλον, η απουσία τεκμηριωμένου οικογενειακού ιστορικού δεν θα πρέπει να αποθαρρύνει τον γιατρό από το να πραγματοποιήσει μια γενετική εξέταση για να επιβεβαιώσει ή να αποκλείσει την ύποπτη διάγνωση.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ

• Genetic anticipation, NIH, διαθέσιμο εδώ
• What do geneticists mean by anticipation?, MedLine Plus, διαθέσιμο εδώ
• Repeat expansion diseases, NCBI, διαθέσιμο εδώ