25 C
Athens
Σάββατο, 13 Απριλίου, 2024
ΑρχικήΚοινωνίαΥγείαΗ απενεργοποίηση του Χ χρωμοσώματος στα θηλαστικά

Η απενεργοποίηση του Χ χρωμοσώματος στα θηλαστικά


Του Μάνου Μπιμπή,

Η ραγδαία ανάπτυξη της γενετικής και της μοριακής βιολογίας, ειδικά μετά την ανακάλυψη της δομής της δίκλωνης έλικας του DNA, οδήγησε στη μελέτη της γενετικής πληροφορίας που είναι αποθηκευμένη στην αλληλουχία των βάσεων του, ωστόσο μερικά φαινόμενα παρέμεναν ακόμα ανεξήγητα.

Ο κλάδος της επιγενετικής μελετά φαινόμενα τα οποία επηρεάζουν τον φαινότυπο, δεν προκαλούν μεταλλαγές στην αλληλουχία του γονιδιώματος και είναι κληρονομήσιμα από τη μια κυτταρική γενιά στην άλλη. Τα χαρακτηριστικά που κληρονομούνται μπορούν να διατηρηθούν, ακόμα και αν το αρχικό ερέθισμα που τα προκάλεσε δεν υφίσταται πια, και έχουν τον χαρακτήρα διακόπτη που ανοίγει και κλείνει, άρα δε δίνουν κάποια διαβάθμιση φαινοτύπου.

Στο σύνολο των χρωμοσωμάτων που έχει κληρονομήσει ένα οργανισμός από τις προηγούμενες γενιές, παρατηρούμε τα αυτοσωμικά χρωμοσώματα και τα φυλετικά. Στα θηλαστικά υπάρχουν τα φυλετικά χρωμοσώματα Χ και Υ. Ένα άτομο πάντα κληρονομεί από τη μητέρα ένα χρωμόσωμα Χ, ενώ από τον πατέρα του μπορεί να κληρονομήσει είτε ένα Υ και άρα να έχει τον γονότυπου αρσενικού ατόμου είτε ένα Χ χρωμόσωμα και να έχει τον γονότυπο ενός θηλυκού ατόμου. Όσον αφορά τα μεγέθη τους, το Χ χρωμόσωμα είναι μεγαλύτερο από το Υ χρωμόσωμα τόσο σε απόλυτο αριθμό ζευγών βάσεων όσο και σε αριθμό γονιδίων.

Τα παραπάνω δείχνουν ότι τα θηλυκά άτομα έχουν μεγαλύτερη ποσότητα γενετικού υλικού, εφόσον διαθέτουν δύο Χ χρωμοσώματα έναντι ενός στα αρσενικά άτομα. Αυτό δε συμβαίνει, όμως, καθώς, όπως φάνηκε από την ανακάλυψη του σωματίου Barr, στα θηλυκά άτομα στο στάδιο των 32 κυττάρων, κατά τις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις μετά τον σχηματισμό του ζυγωτού, το ένα από τα δυο Χ χρωμοσώματα απενεργοποιείται τυχαία σε κάθε κύτταρο. Η αρχική παρατήρηση από τον Barr έδειχνε μια δομή ετεροχρωματίνης στον πυρινίσκο του πυρήνα, ενώ αργότερα το 1961 οι Lyon, Nance και Beutler έδειξαν τον μωσαϊκό φαινότυπο που προκύπτει από την τυχαία απενεργοποίηση.

Ο μηχανισμός της απενεργοποίησης περιλαμβάνει την κίνηση των δύο Χ χρωμοσωμάτων κοντά το ένα στο άλλο και συγκεκριμένα τα κέντρα απενεργοποίησης τους στον μεγάλο βραχίονα του χρωμοσώματος. Σε πρώτο στάδιο, και τα δύο Χ χρωμοσώματα εκφράζουν το μακρύ μη κωδικό RNA (Xist), αλλά και ένα αντισημένων TSIX που το εξουδετερώνει. Το κλειδί βρίσκεται στην ύπαρξη άλλων μικρών μη κωδικών RNA που ελέγχουν την έκφραση και των δύο και τυχαία προκαλούν τη μείωση της έκφρασης TSIX RNA στο Χ που θα απενεργοποιηθεί. Το Xist RNA έπειτα θα περιβάλλει το χρωμόσωμα με αποτέλεσμα να το συμπυκνώσει, δηλαδή να το μετατρέψει σε ετεροχρωματίνη.

Πηγή Εικόνας και Δικαιώματα Χρήσης: istockphoto/ Rost-9D

Η δομή του γονιδιώματος μπορεί να διακριθεί στην ετεροχρωματίνη και στην ευχρωματίνη. Η ετεροχρωματίνη περιέχει μια σφικτά πακεταρισμένη δομή χρωματίνης είτε μόνιμα όπως στην περίπτωση των κεντρομερών, των τελομερών και άλλων επαναληπτικών στοιχείων είτε παροδικά, όπως σε γονίδια που δεν εκφράζονται σε ένα κυτταρικό τύπο ή στο συγκεκριμένο αναπτυξιακό στάδιο. Η ευχρωματίνη είναι πιο χαλαρή και πιο προσβάσιμη και σχετίζεται με γονιδιακή έκφραση σε αντίθεση με την ετεροχρωματίνη.

Η χρωματίνη αποτελείται από DNA και διάφορες ιστονικές και μη ιστονικές πρωτείνες. Η δομική μονάδα του γονιδιώματος είναι το νουκλεόσωμα που αποτελείται από 147 ζεύγη βάσεων που είναι τυλιγμένα γύρω από το οκταμερές των ιστονών. Το DNA είναι αρνητικά φορτισμένο λόγω των φωσφορικών ομάδων, ενώ οι ιστόνες είναι θετικά φορτισμένες λόγω της ύπαρξης θετικά φορτισμένων βασικών αμινοξέων λυσίνης, αργινίνης και ιστιδίνης. Σημαντικές είναι οι αμινοτελικές ουρές τους που προεξέχουν από τη δομή του νουκλεοσώματος, καθώς αποτελούν τόσο σημεία μέτα-μεταφραστικών τροποποιήσεων όσο και σταθεροποιητές των παρακείμενων νουκλεοσωμάτων.

Η ακετυλίωση αποτελεί τροποποίηση που μειώνει τα θετικά φορτία των ιστονών άρα αποσταθεροποιεί τη δομή του νουκλεοσώματος οδηγώντας σε χαλάρωση της δομής. Το Xist RNA προσελκύει πρωτεΐνες που θα αφαιρέσουν τις ακέτυλο-ομάδες άρα θα συμπυκνώσουν τη δομή. Ταυτόχρονα, θα προκληθεί μεθυλίωση του DNA σε αλληλουχία κυτοσίνης που συνδέεται με μια γουανίνη (CpG) στους υποκινητές. Αυτό σχετίζεται με μείωση της έκφρασης των γονιδίων αυτών και έτσι ολοκληρώνεται η μετατροπή του χρωμοσώματος σε ετεροχρωματίνη.

Σημαντική παρατήρηση αποτελεί πως, αν υπάρχει μια υπολειπόμενη μετάλλαξη που εδράζεται στο χρωμόσωμα Χ, τότε στα αρσενικά άτομα θα εμφανιστεί σίγουρα στο φαινότυπο, εφόσον υπάρχει ένα Χ χρωμόσωμα. Στα θηλυκά που είναι ετερόζυγα, ανάλογα με ποιο από τα δύο θα απενεργοποιηθεί σε κάθε κύτταρο, μπορεί να εκφράζεται είτε το μεταλλαγμένο είτε το αγρίου τύπου αλληλόμορφο. Παράλληλα, η αρχική υπόθεση πως προκαλείται πλήρη σίγηση έχει επίσης αναθεωρηθεί καθώς το 16% των γονιδίων εκφράζεται και στο θεωρητικά απενεργοποιημένο χρωμόσωμα.

Στα περισσότερα αυτοάνοσα νοσήματα υπάρχει μεγαλύτερο ποσοστό θηλυκών ατόμων που πάσχουν πάρα αρσενικών. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ο ερυθροματώδης λύκος στον οποίο το 90% των ασθενών είναι θηλυκά άτομα. Αντίστοιχα, τα άτομα με Klinefelter, δηλαδή με γονότυπο που έχει δυο Χ χρωμοσώματα και ένα Υ, έχουν δεκατέσσερις φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να νοσούν, σε σχέση με αρσενικά άτομα με ένα Χ χρωμόσωμα.

Κατά την αντιγραφή του DNA, το απενεργοποιημένο χρωμόσωμα Χ πρέπει και αυτό ν’ αντιγραφεί, αλλά έχει κάποιες διαφορετικές απαιτήσεις σε σχέση με τα υπόλοιπα χρωμοσώματα. Αρχικά, θα πρέπει να χάσει τη δομή της ετεροχρωματίνης, να γίνει η αντιγραφεί του DNA που γίνεται τέλος της φάσης S του κυτταρικού κύκλου ως και αρχές του G2, να γίνουν πιθανές επιδιορθώσεις, να εισαχθεί στον νεοσχηματισμένο πυρήνα του θυγατρικού κυττάρου και να γίνει πάλι ετεροχρωματίνη μέσω μεθυλίωσης του DNA και τροποποιήσεων των ιστονών.

Πηγή Εικόνας και Δικαιώματα Χρήσης: istockphoto.com/ Christoph Burgstedt

Το μόριο SAM(S-αδένυλο-μεθειονίνη), για πολλούς το δεύτερο σημαντικότερο μόριο μετά το ΑΤΡ για τα κύτταρα, αποτελεί τον δότη της μεθυλομάδας των ενζύμων που θα κάνουν την μεθυλίωση στο DNA. Λόγω της αντιγραφής και του πακεταρίσματος, μετέπειτα, όλων των υπόλοιπων χρωμοσωμάτων, αν υπάρξει έλλειψή του μπορεί να χαθεί ένα ποσοστό της μεθυλίωσης και, αν δε γίνει “αντιληπτό” από τα σημεία ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, να αρχίσουν κάποια γονίδια να εκφράζονται και από τα δύο χρωμοσώματα.

Παράλληλα, πέρα από την περιφέρεια του πυρήνα, το σωμάτιο Barr βρίσκεται κοντά στον πυρηνίσκο στο ένα τρίτο των κυττάρων κατά τη διάρκεια των G1,G2 και στο 90% κατά τη διάρκεια της S φάσης. Ο πυρηνίσκος αποτελεί περιοχή του πυρήνα που εδράζονται τα γονίδια που κωδικοποιούν τα ριβοσωμικά RNA, καθώς και τις πρωτείνες που μαζί θα σχηματίσουν τα ριβοσώματα, δηλαδή τις “μηχανές” που μεταφράζονται τα mRNA και δίνουν τις πρωτεΐνες των κυττάρων. Άρα, έχουμε μια ευαίσθητη δομή του κυττάρου δίπλα σε μια αρκετά μεταβολικά ενεργή δομή.

Υπάρχει μια θεωρία που σχετίζει συνθήκες υψηλού στρες για το κύτταρο με την αποσταθεροποίηση της δομής του απενεργοποιημένου Χ χρωμοσώματος. Συγκεκριμένα, η έκφραση ενός ιού που βρίσκεται σε λανθάνουσα κατάσταση, όπως ο Epstein-Barr ιός, μπορεί να αυξήσει τη μεταβολική ενεργότητα του πυρηνίσκου, καθώς ο ιός χρησιμοποιεί τους μοριακούς μηχανισμούς του κυττάρου για να πολλαπλασιαστεί και να φτιάξει τα ιοσωμάτια του. Ταυτόχρονα σε αυτό, αλλά και σε άλλες περιπτώσεις στρες, το κύτταρο διορθώνει διάφορες βλάβες που του προκάλεσε το στρες.

Συμπεραίνοντας, το αποτέλεσμα αυτό στη δομή του σωματίου Barr επηρεάζεται από τον τύπο του κυττάρου, το είδος του στρες, το μικροπεριβάλλον του, το στάδιο του κυτταρικού του κύκλου και γενικά το γονιδίωμα του κυττάρου.


ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
  • Review of the “X chromosome-nucleolus nexus” hypothesis of autoimmune diseases with an update explaining disruption of the nucleolus, link.springer.com. Διαθέσιμο εδώ
  • Armstrong, L. (2020). Epigenetics. In Garland Science eBooks. Διαθέσιμο εδώ
  • Allis, C. D., Caparros, M., Jenuwein, T., & Reinberg, D. (2015). Epigenetics.

TA ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΑΡΘΡΑ

Εμμανουήλ Μπιμπής
Εμμανουήλ Μπιμπής
Γεννήθηκε το 2002 και είναι από την Αθήνα. Σπουδάζει στο Τμήμα Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Κρήτης. Στόχος του μέσα από την αρθρογραφία είναι να φέρει το ευρύ κοινό σε επαφή με διάφορα επιστημονικά θέματα που έχουν αντίκτυπο στην υγεία του. Στον ελεύθερο χρόνο του ακούει μουσική, διαβάζει βιβλία και περνάει χρόνο με τους φίλους του.