22.6 C
Athens
Σάββατο, 5 Οκτωβρίου, 2024
ΑρχικήΚοινωνίαΥγείαJAK2 Gene: Στόχος των Μυελοπολλαπλασιαστικών Νεοπλασμάτων (MPN)

JAK2 Gene: Στόχος των Μυελοπολλαπλασιαστικών Νεοπλασμάτων (MPN)


Της Κλεάνθης Αποστόλου,

Σε πολλές περιπτώσεις, στις καθιερωμένες αιματολογικές εξετάσεις, παρατηρείται συνεχώς υπερβολικός αριθμός αιμοπεταλίων και γενικά αιμοποιητικών κυττάρων, χωρίς ο ασθενής να έχει αρρωστήσει σε μικρό χρονικό διάστημα πριν την αιμοληψία. Ένας από τους λόγους που εξηγούν αυτό το γεγονός μπορεί να είναι η μετάλλαξη στην κινάση JAK2 (δεν είναι λίγες οι φορές που η αλλοίωση αυτή είναι κληρονομική).

 Το JAK2 είναι το γονίδιο που παράγει την πρωτεΐνη, η οποία στέλνει σήματα στα κύτταρα για την προώθηση της κυτταρικής ανάπτυξης, καθώς βοηθά και στον έλεγχο του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων, που παράγονται στο μυελό των οστών. Ειδικότερα, αποτελεί μια κινάση τυροσίνης μη υποδοχέα που προ-συνδυάζεται με μια ποικιλία υποδοχέων κυτοκίνης τύπου Ι και τύπου II. Αυτή η πρωτεΐνη είναι μέρος μιας οδού σηματοδότησης που ονομάζεται μονοπάτι JAK/STAT, το οποίο μεταδίδει χημικά σήματα από το εξωτερικό στον πυρήνα του κυττάρου και διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και ρύθμιση του αριθμού των αιμοσφαιρίων. Επιπλέον, τόσο αυτό το γονίδιο, όσο και η οδός σηματοδότησης IL6/JAK2/STAT3 είναι σημαντικοί θεραπευτικοί στόχοι για την αντιμετώπιση υπερβολικά φλεγμονωδών αποκρίσεων σε ιογενείς λοιμώξεις.

Από ολοκληρωμένες επιστημονικές μελέτες, διάφορες μεταλλαγμένες μορφές του γονιδίου JAK έχουν βρεθεί σε ορισμένους τύπους αιματολογικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της πολυκυτταραιμίας, της βασικής θρομβοκυτταραιμίας και της πρωτοπαθούς μυελοΐνωσης. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να αναγκάσουν το σώμα να παράγει πάρα πολλά αιμοσφαίρια, με αποτέλεσμα να αυξάνεται κατακόρυφα ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβώσεων.

Πηγή Εικόνας: mpnjournal.org

Έχει αποδειχθεί ότι η μετάλλαξη V617F (στην οποία το αμινοξύ βαλίνη στη θέση 617 μετατρέπεται στο αμινοξύ φαινυλαλανίνη) είναι η πιο σημαντική κλινικά παραλλαγή και παρατηρείται σε περίπου 50% των μυελοπολλαπλασιαστικών διαταραχών. Η μετάλλαξη V617F, αν και έχει το πιο υποτροπιάζον αποτέλεσμα, δεν είναι ο μόνος μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να ενεργοποιηθεί το αλλοιωμένο JAK2 σε ασθενείς. Όμως, το παραπάνω είναι μέχρι τώρα ένας από τους πρώτους και βασικότερους διαγνωστικούς δείκτες που ελέγχονται μετά τη διάγνωση με μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή.

Γενικά, ο όρος μυελοπολλαπλασιαστικό νεόπλασμα (MPN) συνοψίζει χρόνιες, αιμοποιητικές ασθένειες, το κοινό χαρακτηριστικό των οποίων είναι η αυξημένη παραγωγή αιμοσφαιρίων. Οι γενετικές αλλαγές οδηγούν σε μη φυσική αύξηση των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών. Ως αποτέλεσμα, τα κύτταρα που σχηματίζουν πολλαπλασιάζονται με ανεξέλεγκτο τρόπο. Η φυσιολογική αιμοποίηση υπόκειται σε περιορισμούς, οι οποίοι, ανάλογα με τον τύπο του MPN, μπορεί να οδηγήσουν σε θρομβώσεις, αγγειακές αποφράξεις και αυξημένη τάση για αιμορραγία. Οι πιο κοινές μορφές MPN περιλαμβάνουν τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML), την ιδιοπαθή θρομβοκυτταραιμία (ET), την αληθή πολυκυτταραιμία (PV) και την πρωτοπαθή μυελοΐνωση (PMF).

Τώρα όσον αφορά τη δομή, η πρωτεΐνη JAK2 αποτελείται από δύο μονάδες, την περιοχή ψευδοκινάσης (JH2), η οποία είναι σημαντικός ρυθμιστής της δραστηριότητας της άλλης μονάδας που αποτελεί περιοχή κινάσης (JH1). Σημειώνεται ότι η μετάλλαξη V617F στην περιοχή JH2 έχει συσχετιστεί με την παθογένεση διαφόρων μυελοπολλαπλασιαστικών νεοπλασμάτων, αλλά το γονίδιο JAK2-JH2 δυστυχώς έχει διερευνηθεί ελάχιστα ως φαρμακολογικός στόχος.

Η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ALL) είναι ο πιο συχνός παιδικός καρκίνος που προκύπτει από ανώριμα λεμφοκύτταρα, τα οποία παρουσιάζουν ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και αναστολή διαφοροποίησης. Αυτός ο τύπος καρκίνου συσχετίζεται με τις γονιδιωματικές αλλοιώσεις που επηρεάζουν την κινάση JAK2 και προκαλεί μερικά από τα χειρότερα αποτελέσματα στον υποτύπο ALL. Επίσης, συγκρίνεται με τη λευχαιμία, που προκαλείται από το χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι μεταβολές στο γονίδιο JAK2 συμβαίνουν σε περίπου 20% των ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε συνδυασμό με σύνδρομο Down.

Όσον αφορά το ζήτημα της θεραπείας, η ρουξολιτινίμπη (ruxolitinib) είναι ο πρώτος αναστολέας JAK που εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μυελοΐνωσης (MF), ενός μυελοπολλαπλασιαστικού νεοπλάσματος (MPN) που φιλοξενεί υψηλή συχνότητα του υποτροπιάζοντος ενεργοποιητικού JAK2. Αν και η ρουξολιτινίμπη μειώνει τη συμπτωματική επιβάρυνση της μυελοϊνωσης, δυστυχώς, δεν μειώνει σημαντικά τη συχνότητα των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων. Επιπλέον, η χρήση της ρουξολιτινίμπης, ως θεραπεία πρώτης γραμμής, έχει αποκαλύψει αρκετούς κλινικούς περιορισμούς.

Πηγή Εικόνας: freesunday.gr

Συμπερασματικά, το γονίδιο JAK2 είναι υπεύθυνο για πολλές διαδικασίες ελέγχου, απαραίτητες για την επιβίωση των κυττάρων σε μακρό χρονικό διάστημα. Οποιαδήποτε παραλλαγή προκαλεί σοβαρά συμπτώματα με διαφορετικό βαθμό έκφρασης, ανάλογα με την ηλικία και τον αριθμό των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων. Με την πάροδο του χρόνου, η επιστήμη θα βοηθήσει στην πιο άμεση διευκρίνιση των ερωτημάτων πάνω στο ζήτημα της ποικιλότητας των αποτελεσμάτων αυτών των μεταλλάξεων.


ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
  • JAK2 Alterations in Acute Lymphoblastic Leukemia: Molecular Insights for Superior Precision Medicine Strategies, Downes C., McClure B. et al., Frontiers in Cell and Developmental Biology, Volume 10, 2022
  • Insights on JAK2 Modulation by Potent, Selective, and Cell-Permeable Pseudokinase-Domain Ligands, Liosi M.-E., Ippolito J.-A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, Volume 65, 2022
  • JAK2 gene, genecards.org. Διαθέσιμο εδώ

 

TA ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΑΡΘΡΑ

Κλεάνθη Αποστόλου
Κλεάνθη Αποστόλου
Είμαι δευτεροετής φοιτήτρια του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, στο τμήμα Βιοχημείας και Βιοτεχνολογίας. Θα ήθελα πολύ να εξελιχθώ στον τομέα της αρθρογραφίας για λόγους εμπειρίας και εμπλουτισμού των γνώσεών μου. Θα ήθελα πολύ να ασχοληθώ στο μέλλον κυρίως με τον τομέα της Γενετικής, Φαρμακολογίας ή ακόμα και της Μοριακής Βιολογίας. Είμαι έτοιμη για καινούριες προκλήσεις και γεμάτη όρεξη, ώστε να μπορέσω να βοηθήσω τους αναγνώστες να αγαπήσουν τις επιστήμες Υγείας όπως κι εγώ!