35.6 C
Athens
Πέμπτη, 24 Ιουνίου, 2021
Αρχική Κοινωνία Life Οι κρυφές πτυχές του oρθοκολικού καρκίνου

Οι κρυφές πτυχές του oρθοκολικού καρκίνου


Της Μαριθένιας Μιχαλοπούλου,

Ξαφνικά, μια μέρα κοινή, όπως όλες οι άλλες, μια γνωμάτευση έρχεται να σου αλλάξει τη ζωή. Ριζικά και αμετάκλητα. Σύνδρομο Lynch ή μη-πολυποδιακός oρθοκολικός καρκίνος (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC). Το συνηθέστερο κληρονομικό σύνδρομο καρκίνου του παχέος εντέρου, με τρεις τουλάχιστον αναγνωρισμένες μοριακές οδούς υπεύθυνες για αυτό. Η φύση της καρκινογένεσης, άλλωστε, είναι πολυσταδιακή και μια πλειάδα γενετικών βλαβών απαιτούνται. Στο ταξίδι αυτό, οι στάσεις είναι αρκετές.

Πηγή εικόνας: PANTHERMEDIA/SCANPIX

Πιο συγκεκριμένα, στον καρκίνο του παχέος εντέρου, τα κανονικά επιθηλιακά κύτταρα χάνουν την ενεργότητα του ογκοκατασταλτικού γονιδίου APC (Adenomatous Polyposis Coli), με άμεση συνέπεια τον υπερπολλαπλασιασμό τους. Η φυσιολογική λειτουργία του εν λόγω μορίου είναι να εμποδίζει τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στην συνέχεια, σημειώνεται απώλεια ενεργότητας στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53, εμποδίζοντάς το να επιτελέσει το έργο του. Με τη συσσώρευση των μεταλλαγών αυτών οδηγούμαστε στην πρώτη μεγάλη στάση -δημιουργία αδενώματος.

Στόχο της πρωτεΐνης P53 αποτελεί η παύση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, όταν αυτό υπαγορεύεται από εσωτερικά ή εξωτερικά ερεθίσματα και η επαγωγή προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση), όταν ο έλεγχος του κυτταρικού πολλαπλασιασμού διαταραχθεί. Συγκεκριμένα, προσδένεται σε ρυθμιστικές αλληλουχίες γονιδίων στόχων και επάγει τη μεταγραφή αυτών. Σε αυτούς, μάλιστα, περιλαμβάνονται γονίδια που κωδικοποιούν αναστολείς CDK πρωτεϊνών και οδηγούν στο σταμάτημα του κυτταρικού κύκλου. Αναλυτικότερα, η πρωτεΐνη P53 δεσμεύει το DNA και επάγει την παραγωγή της πρωτεΐνης Ρ21, η οποία προσδένεται στο σύμπλοκο Cdk4,6,2 και το απενεργοποιεί. Όταν λαμβάνουν χώρα τα ανωτέρω, το κύτταρο δεν μπορεί να περάσει στο επόμενο στάδιο της κυτταρικής διαίρεσης. Η μεταλλαγμένη P53 δεν δύναται, πλέον, να δεσμεύσει το DNA με αποτελεσματικό τρόπο, και κατ’ επέκταση η P21 δεν διατίθεται για να δράσει ως «σήμα διακοπής» για την κυτταρική διαίρεση. Απότοκο των σημάτων αυτών είναι ο ανεξέλεγκτος διαχωρισμός των κυττάρων και, φυσικά, ο σχηματισμός όγκων. Γενικά, πρέπει να αναφερθεί ότι απενεργοποίηση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων πρέπει να συμβεί και στα δύο χρωμοσώματα, ώστε να επιτραπεί ανεξέλεγκτος κυτταρικός πολλαπλασιασμός.

Απεικονίζονται λεμφοκύτταρα που διεισδύουν στον όγκο στο ορθοκολικό καρκίνωμα, υποδηλώνοντας αστάθεια μικροδορυφόρου (MSI). Παρατηρούνται στο σύνδρομο Lynch. Πηγή εικόνας: commons.wikimedia.org

Πώς επηρεάζει, όμως, αυτό τον οργανισμό, στην ευρύτερη εικόνα; Αρκεί να αναζητήσει κανείς άλλες βιολογικές λειτουργίες, που πρωταγωνιστεί η APC. Για την έναρξη της ανάφασης γίνεται ενεργοποίηση του συμπλόκου APC/C, ενός σύμπλοκο πρωτεϊνών με ενεργότητα Ε3 λιγάσης ουμπικιτίνης. Η ενεργοποίησή του πραγματοποιείται μέσω πρόσδεσης της καταλυτικής υπομονάδας του Cdc20 και ως ρόλος του καθίσταται η μεταφοράς μιας αλυσίδας μορίων ουμπικιτίνης σε ποικίλες μιτωτικές πρωτεΐνες-στόχους. Οι ουμπικιτινιωμένες πρωτεΐνες αναγνωρίζονται, έπειτα, από το πρωτεάσωμα και αποικοδομούνται. Ενεργοποίηση του APC/C, λοιπόν, οδηγεί στην έναρξη της ανάφασης, προκαλώντας την αποικοδόμηση των υποστρωμάτων κυκλίνης Β και κοεζίνης, με την ταυτόχρονη απελευθέρωση της σεπαράσης, η οποία υδρολύει την κοεζίνη και διαχωρίζει τις αδερφές χρωματίδες, με την αποικοδόμηση της σεκιουρίνης.

Βέβαια, καθοριστική σημασία στην ρύθμιση της έναρξης της ανάφασης κατέχει και το Mitotic spindle checkpoint (Σημείο ελέγχου της μιτωτικής διαίρεσης). Ο συγκεκριμένος μηχανισμός εμποδίζει την έναρξή της, δηλαδή τον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων, έως ότου όλα τα χρωμοσώματα συνδεθούν μέσω των κινητοχώρων τους, διπολικά, με μικροσωληνίσκους της μιτωτικής ατράκτου. Ενεργοποιείται αυθόρμητα κατά τη διάταξη των χρωμοσωμάτων στη μιτωτική άτρακτο, λόγω έλλειψης πρόσδεσης μικροσωληνίσκων στους κινητοχώρους ή τάσης μεταξύ αδελφών κινητοχώρων και οι πρωτεΐνες, που σχετίζονται με αυτό, απενεργοποιούν το APC/C. Έτσι, η έναρξη της ανάφασης προάγεται από την απενεργοποίησή του spindle checkpoint, όταν όλα τα χρωμοσώματα διαταχθούν σωστά. Σφάλματα στον μηχανισμό αυτό είναι συνυφασμένα με την άνιση κατανομή του γενετικού υλικού στα θυγατρικά κύτταρα, γεγονός το οποίο προκαλεί ανευπλοειδία ή χρωμοσωμική αστάθεια. Στην δεύτερη περίπτωση υπάρχει μια άρρηκτη σύνδεση με καρκινογένεση, λόγω ενεργοποίησης πρωτο-ογκογονιδίων ή και έλλειψης ογκοκατασταλτικών γονιδίων.

Ανάπτυξη όγκου του παχέος εντέρου με δυνητικά ενεργές μεταλλάξεις, απεικονίζεται η κλασική ακολουθία αδενώματος προς καρκίνωμα, η οποία προκαλείται συχνά από μετάλλαξη APC. Πηγή εικόνας: RadioGraphics RSNA

Παράλληλα, μέσω μεταλλαγής, ενεργοποιείται η πρωτεΐνη K-Ras, η οποία ανήκει στην οικογένεια πρωτο-ογκογονιδίων Ras και επάγει τον ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Το Ras είναι ένα πρωτο-ογκογονίδιο, δηλαδή ένα γονίδιο που η ενίσχυση της ενεργότητάς του οδηγεί σε καρκινογένεση. Ο ρόλος του στα κύτταρα κατέχει ιδιάζουσα σημασία, καθώς επάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Οι υπερενεργές μορφές του αυτές, που προκαλούν το πρόβλημα, ονομάζονται ογκογονίδια και δημιουργούνται ύστερα από μεταλλαγή στο ένα από τα δύο αλληλόμορφα. Πιο αναλυτικά, στην περίπτωση του Ras πρόκειται για αφαίρεση ή σημειακή μεταλλαγή. Ο αντίκτυπος της μεταλλαγής στο κύτταρο είναι παραγωγή της υπερενεργής πρωτεΐνης σε φυσιολογικά επίπεδα. Μαζί με την απώλεια κι άλλων καταστολέων όγκων φτάνουμε στη δεύτερη στάση–πρόκληση καρκινώματος.

Τέλος, το σύνδρομο HNPCC μπορεί να οφείλεται, όχι σε ότι έχει ήδη αναφερθεί, αλλά σε κληρονομική μετάλλαξη ενός εκ των MMR γονιδίων, κατά κύριο λόγο των MLH1 ή MSH2. Οι ασθενείς είναι, μάλιστα, ετερόζυγοι, με ένα φυσιολογικό και ένα μεταλλαγμένο MMR γονίδιο, και στα φυσιολογικά τους κύτταρα διαθέτουν επαρκή ενεργότητα mismatch repair. Μετάλλαξη, απαλοιφή γονιδίου ή υπερμεθυλίωση του υποκινητή καταστέλλουν την έκφραση του φυσιολογικού αλληλομόρφου, οδηγώντας σε συσσώρευση μεταλλάξεων, προδιαθέτοντας σε καρκινογένεση. Ο μηχανισμός Mismatch repair (MMR) διορθώνει σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA, τα οποία οδηγούν στην εισαγωγή μιας ή λίγων λανθασμένων βάσεων, διορθώνει στην ουσία τα «τυπογραφικά λάθη» που εμφανίζονται κατά τη διαδικασία της αντιγραφής.

Η αρχή λειτουργίας του MMR στηρίζεται στην αναγνώριση της βλάβης, το ξετύλιγμα της διπλής έλικας από την ελικάση και την αφαίρεση της βλάβης από μια ενδονουκλεάση, ακολουθούμενα πολυμερισμός και συγκόλληση, από τα ένζυμα πολυμεράση και λιγάση, αντίστοιχα. Πιο αναλυτικά για το στάδιο της αναγνώρισης, στην περίπτωση του base-pair mismatch η αναγνώριση πραγματοποιείται από τα ένζυμα επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων MSH2, MSH6 και τα MLH1, PMS2. Στην περίπτωση της προσθήκης ή απαλοιφής 1-4 βάσεων, η αναγνώριση πραγματοποιείται από τα ένζυμα επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων MSH2, MSH3 και τα MLH1, PMS2. Στο στάδιο της αφαίρεσης, παρατηρείται η δράση άλλων παραγόντων, όπως τα PCNA, EX01 και πιθανότατα ελικασών.

Ανάπτυξη όγκου του παχέος εντέρου με δυνητικά ενεργές μεταλλάξεις, έχοντας ως αφετηρία μεταλλαγή στο MLH1. Πηγή εικόνας: RadioGraphics RSNA

Σχεδόν 800 λέξεις αργότερα και τα αναπάντητα ερωτήματα πλήθυναν, αντί να περιοριστούν. Στην πραγματικότητα, το σύνδρομο HNPCC είναι ακόμη πιο πολύπλοκο και ο αντίκτυπός του στην υγεία εκτενέστερος. Η γενετική συμβουλευτική και έγκαιρη διάγνωση είναι ο μεγαλύτερος σύμμαχος σου, με την χειρουργική επέμβαση, που παραμένει η πρώτη γραμμή θεραπείας, να υπόσχεται ένα αισιόδοξο μέλλον.


ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ
  • Bogaert, J., & Prenen, H. (2014). Molecular genetics of colorectal cancer. Annals of Gastroenterology, 27(1), 9–14, διαθέσιμο εδώ
  • Li, G.-M. (2007). Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell Research, 18(1), 85–98, διαθέσιμο εδώ
  • National Center for Biotechnology Information (US. (2014). The p53 tumor suppressor protein. Nih.gov, διαθέσιμο εδώ
  • Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2018). Μοριακή Βιολογία του ΚΥΤΤΑΡΟΥ.
  • Chase, B. A., & Russell, P. J. (2010). iGenetics: a molecular approach. San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings.

TA ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ ΑΡΘΡΑ

Η μάχη στα Τρίκορφα: Τα ταμπούρια του Κολοκοτρώνη

Της Νάντιας Κούγια, «Στα Τρίκορφα μες την κορφή, Κολοκοτρώνης ρίχν' ορδή. Μες στα Τρίκορφα στη ράχη, πάει το αίμα σαν αυλάκι…» Τα Τρίκορφα, είναι τρεις οξείες...

Τόσα έχασε η Coca Cola από την κίνηση του Κριστιάνο να επιλέξει νερό στην συνέντευξη τύπου

Του Άρη Κατσίδη, Το Euro 2020 μονοπωλεί αυτόν τον μήνα το ενδιαφέρον όλου του αθλητικού κόσμου στην Ευρώπη και κάθε κίνηση και δήλωση μετράει. Πριν...

Η εποχή των δικαιωμάτων

Του Παναγιώτη Χριστοδούλου, Αν η πανδημία δημιούργησε μία κοινή συνειδητοποίηση για κάθε άνθρωπο, αυτή ήταν ότι όλα όσα θεωρούσαμε δεδομένα στη πραγματικότητα κάθε άλλο παρά...

«Ιωάννα-Giovanna-Jeanne Spiteris» στο Τελλόγλειο Ίδρυμα

Της Χριστίνας Γιαμούζη, «Η Ιωάννα Σπητέρη ανήκει στη γενιά που έζησε τον πόλεμο, την κατοχή και τη διασπορά. Βιωματικές αναφορές μιας εποχής που σημάδεψαν ανεξίτηλα...
Μαριθένια Μιχαλοπούλου
Γεννήθηκε το 2000 και μεγάλωσε στην Αθήνα. Είναι φοιτήτρια του τμήματος Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Κρήτης. Έχει παρακολουθήσει αρκετές ομιλίες και ημερίδες σχετικές με το αντικείμενο των σπουδών της. Είναι γνώστρια της αγγλικής και της γαλλικής γλώσσας.